2026年5月1日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张连军团队在 Science Immunology 《科学免疫学》以封面论文形式发表了题为“Citraconate preserves T cell stemness and antitumor immunity”（柠康酸维持T细胞干性和抗肿瘤免疫力）的突破性研究成果。研究首次揭示：同为衣康酸家族成员，衣康酸与柠康酸在T细胞中功能截然相反—一个“帮倒忙”，一个“扶正气”。这一发现为破解肿瘤免疫治疗耐药、T细胞耗竭等核心难题提供了全新代谢干预策略。
衣康酸因在免疫调节中的“双刃剑”作用而备受关注。此前研究证实，髓源抑制细胞（MDSC）来源的衣康酸可被CD8+T细胞摄取，抑制其增殖与杀伤功能，成为肿瘤“策反”免疫细胞的利器。然而，柠康酸对T细胞的作用尚不明确。研究团队通过模拟肿瘤微环境（低氧、低葡萄糖）及慢性抗原刺激诱导T细胞耗竭模型，结合人/鼠肿瘤组织多组学及质谱分析，意外发现：在肿瘤组织和耗竭T细胞中，衣康酸水平显著升高，而柠康酸含量大幅下降。这种鲜明的“代谢反差”提示，柠康酸可能是一把保护T细胞功能的“隐藏钥匙”。
功能实验证实，柠康酸处理可显著增强CD8+T细胞的干性特征、效应功能和持久存活能力。机制研究发现，柠康酸能修复耗竭T细胞的线粒体形态及功能，提高氧化磷酸化（OXPHOS）水平，同时显著减少花生四烯酸的脂质过氧化（铁死亡的关键生化事件），从而将T细胞耗竭与铁死亡两个重要生物学过程直接关联。分子层面，柠康酸通过钙离子/NFAT信号通路下调PDE1A表达，维持细胞内cAMP水平及PKA-CREB信号通路活性，从而负调控ALOX5的转录。ALOX5是催化花生四烯酸生成促炎脂质介质及脂质过氧化的关键酶，抑制ALOX5可有效降低铁死亡，帮助T细胞维持干性特征和长期战斗力。
柠康酸调控PDE1A-ALOX5轴抑制T细胞铁死亡，维持干性与抗肿瘤功能（封面文章）
该研究不仅实现了基础科学的重要突破，更展现出从代谢干预到临床转化的完整路径：首先，天然代谢物柠康酸安全性高、成药潜力好，动物实验中灌胃或瘤内注射可协同增强PD-L1抗体疗法，为“冷肿瘤”提供全新的代谢增敏策略；其次，经柠康酸预处理的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T cell）在体内表现出更强的功能持久性和抗肿瘤能力，可作为提升细胞治疗产品质量的简便高效工艺；此外，ALOX5和PDE1A在多种肿瘤中的表达与T细胞耗竭正相关，且在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的肺癌患者中，其高表达预示治疗响应差和不良预后，未来有望用于患者分层与个性化治疗决策。综上，本研究首次揭示，衣康酸家族中，柠康酸与衣康酸“同源不同命”。团队不仅阐明了PDE1A-cAMP-ALOX5调控T细胞铁死亡与干性维持的新机制，更构建了从“代谢物干预（柠康酸）—靶点抑制（ALOX5）—疗效预测（ALOX5/PDE1A）”的完整转化链条，为克服T细胞耗竭、提升肿瘤免疫治疗效果提供了极具前景的代谢调控新策略。
该研究工作得到国家科技重大专项（2023ZD0501600）、国家重点研发计划（2022YFA0807300）、国家自然科学基金（82350114、82271775、82171828、82471768等）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2025-I2M-XHXX-169、2021-I2M-1-047、2021-I2M-1-061等）、江苏省自然科学基金（BK20220049、BK20211089）、苏州市重大疾病多中心临床研究等项目的支持。系统医学研究院张连军研究员、苏州大学附属第二医院（核工业总医院）张力元教授、瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho教授和苏州市立医院肿瘤内科主任国风为论文共同通讯作者，系统医学研究院李文辉副研究员、葛敏敏助理研究员、亚洲通网址,亚洲通：博士研究生罗子怡和倪敏菊为该论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz0348
供稿：专项处
