2026年3月11日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池团队在《 Signal Transduction and Targeted Therapy 》（信号转导与靶向治疗）在线发布了题为“Phase 1 pilot study for hemophilia-A: AAV8 vector with prophylactic tacrolimus-glucocorticoid achieves therapeutic FVIII activity”（A型血友病I期探索性研究：AAV8载体联合他克莫司-糖皮质激素预防方案实现治疗性FVIII活性）的研究论文。该研究报道了在中国血友病A重型患者采用腺相关病毒（AAV）基因治疗后的疗效，试验结果表明我国自主研发的首个肝脏靶向型血友病A基因治疗产品GS001（现称GS1191-0445）具有良好安全性及疗效，两个剂量组患者输注AAV产品后，FVIII水平在七天内迅速升至高水平，显示出GS001在基因递送和表达效率方面的优势。在低剂量组，GS001仍能实现高效的FVIII表达，两年期表现与国际同类疗法相当，甚至部分指标超越国际同类疗法。
该研究是一项单中心、单臂、开放标签临床试验，共有2个剂量组：低剂量组（2×1012vg/kg）与高剂量组（4×1012vg/kg），每组6例患者，主要目的是评估有效性及安全性。研究结果表明AAV基因治疗血友病A的安全性良好，所有受试者均无≥3级的不良反应，无严重不良事件（SAE），无抑制物产生，无血栓与栓塞事件发生。
在低剂量组疗效方面，患者输注GS001后，外周血FVIII:C中位数在一周内迅速升至50.4 IU/dL（范围：5.0-127.7 IU/dL），并于5.5周（范围：1.0-7.0周）达到峰值80.4 IU/dL（范围：32.9-127.7 IU/dL）。第144.0周时，FVIII:C中位水平为5.6（范围：0.5-52.0）IU/dL。在高剂量组疗效方面，患者输注GS001后，外周血FVIII:C中位数在一周内迅速达到146.9（范围：131.6-198.1）IU/dL，随后进一步升高，并于6.5周（范围：4.0-8.0周）达到峰值288.2（234.1-812.3）IU/dL。第104.0周时，FVIII:C中位数为42.7（范围：29.4-92.1）IU/dL，处于非血友病状态（＞40.0 IU/dL）。
载体输注后的患者凝血因子水平
在AAV治疗后免疫反应机制方面，CD8? T细胞在机体对AAV载体的免疫反应中起关键促进作用，可能导致目的蛋白表达减少、疗效降低。对临床试验患者来源外周血免疫细胞单细胞RNA分析显示，泼尼松联合他克莫司预处理能有效抑制AAV基因治疗后患者CD8? T细胞的免疫应答。此外，该研究还筛选出可用于监测与干预的潜在新靶点，为今后更精准地抑制AAV基因治疗相关免疫反应提供了理论依据。
该研究获得国家自然科学基金（82430010、82470138）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZH-016）和国家重点研发计划（2023YFC2507802）等的支持。血液病医院张磊主任医师为通讯作者。血液病医院刘葳副主任医师和裴晓磊副研究员、苏州华毅乐健生物科技有限公司余腾辉博士、血液病医院徐秉岐博士后和代新岳主治医师为共同第一作者。
供稿：血液病医院 专项处
